無菌級過濾洗滌干燥機(jī) 攪拌裝置

     (1) 攪拌裝置由電機(jī)、減速機(jī)、軸封裝置、攪拌軸、攪拌漿葉和變頻器組成。

     (2) 電機(jī)：常用的為防爆電機(jī)，這是因?yàn)樵诠に嚥僮髦惺褂糜袡C(jī)溶媒。

     (3) 減速機(jī)：齒輪減速箱體宜整體鑄造，齒輪應(yīng)選擇合金經(jīng)滲碳淬火處理提高齒面硬度，增強(qiáng)減速機(jī)的承載能力。

     (4) 軸封裝置：非無菌級的設(shè)備可以選用填料密封或單端面機(jī)械密封，可用油漬石墨填料、聚四氟乙烯及特氟隆填料。但對原料藥級(無菌級)設(shè)備，因?yàn)樾l(wèi)生及潔凈度的要求，應(yīng)采用機(jī)械密封(均采用雙端面機(jī)械密封)。又因攪拌主軸穿過筒體，上下移動，為了防止泄漏，在主軸外面加一道不銹鋼(316L)波紋管套，其兩端頭固定在機(jī)械密封裝置與攪拌漿葉上，防止萬一有異物進(jìn)入及泄漏也不會進(jìn)入本體內(nèi)部，從而達(dá)到高標(biāo)準(zhǔn)的要求。

      (5) 攪拌軸：根據(jù)需要可制作成實(shí)心軸或空芯軸，在機(jī)組中起到帶動漿葉正/反轉(zhuǎn)和上下移動的作用?？招据S中間可以通入熱媒介質(zhì)使之與空芯漿葉連通，在筒體內(nèi)起到對物料干燥時(shí)的加熱作用。當(dāng)攪拌軸順時(shí)針(正轉(zhuǎn))運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)，可以攪起物料，使物料混合均勻；當(dāng)攪拌軸逆時(shí)針(反轉(zhuǎn))運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)，可以壓碾及抹平物料表面，杜絕濾餅龜裂現(xiàn)象，克服斷路，保障過濾操作的順利進(jìn)行。

      (6) 攪拌漿葉：根據(jù)不同的工藝要求，攪拌漿葉可以做成多種形式；非無菌級或化工級設(shè)備可做成平漿式，并可以在下面帶有釘鈀式；無菌級設(shè)備漿葉常做成“S”型(雙漿葉或三漿葉)，漿葉形狀可以加工成類似三角形式梯形。如果不需要進(jìn)行內(nèi)部加熱可選擇實(shí)芯漿葉，若需要內(nèi)部加熱，可制成空芯漿葉。漿葉的數(shù)目也可以根據(jù)過濾面積的大小而定，一般在2M3以下設(shè)備常用“S”型雙漿葉，過濾面積若大于3M3可選用三漿葉形式。

      (7) 變頻器，安裝于控制箱內(nèi)，用來控制攪拌軸的轉(zhuǎn)速。

結(jié)晶過濾洗滌干燥多功能一體機(jī)運(yùn)用于精制提純  工藝步驟

     與現(xiàn)有技術(shù)相比，結(jié)晶過濾洗滌干燥多功能一體機(jī)運(yùn)用于精制提純工藝的優(yōu)點(diǎn)在于：有色雜質(zhì)較少，收率高、產(chǎn)品質(zhì)量好，同時(shí)回收產(chǎn)品質(zhì)量合格的，易于在生產(chǎn)上得到應(yīng)用。

   (1) 萃取步驟

    將反應(yīng)液進(jìn)行降溫，再加入原料。在攪拌條件下，加入質(zhì)量濃度為20～30％鹽酸，分出相；進(jìn)行二次萃取和三次萃取，zui終得到含有6-APA的萃取水相，并合并相；

   (2) 反應(yīng)制備步驟

     向含有6-APA的萃取水相中加入氨水，在室溫條件下，減壓脫除萃取水相中殘留的；所得的脫溶媒6-APA溶液進(jìn)行壓濾濃縮；合成反應(yīng)分離得到粗品；

   (3) 酸化溶解

     在結(jié)晶過濾洗滌干燥多功能一體機(jī)的主軸攪拌下，向粗品中加入質(zhì)量濃度為20～30％鹽酸，使全溶解，再進(jìn)行過濾；

   (4) 結(jié)晶

     在降溫條件下，向溶解液中加入質(zhì)量濃度為6～10％氨水，控制料液pH為4.8～5.2，在降溫的條件下養(yǎng)晶90～120min；

   (5) 抽濾、洗滌和干燥

     利用結(jié)晶過濾洗滌干燥多功能一體機(jī)對結(jié)晶液進(jìn)行抽濾，分別用純化水和進(jìn)行洗滌，然后將濕粉進(jìn)行真空低溫干燥，溫度為40～60℃，真空度≥0.085MPa，干燥結(jié)束后，得到干粉。

    纈沙坦環(huán)合反應(yīng)液在級過濾洗滌干燥三合一中攪拌反應(yīng)成鹽，再過濾、洗滌、干燥，得到纈沙坦甲酯堿金屬鹽純品；再將纈沙坦甲酯堿金屬鹽純品與無機(jī)堿水溶液II混合加熱水解，再酸化、萃取、一次重結(jié)晶、干燥，得到纈沙坦。

抗原料藥纈沙坦精制級過濾洗滌干燥三合一 工藝流程

 (1) 纈沙坦粗品的攪拌反應(yīng)

   將制備纈沙坦甲酯的環(huán)合反應(yīng)液與無機(jī)堿水溶液I混合，攪拌反應(yīng)；

 (2) 纈沙坦粗品的制備：

   反應(yīng)結(jié)束，分層將水層降溫到10℃，用鹽酸調(diào)節(jié)pH=1，過濾洗滌得到纈沙坦粗品。

 (3) 纈沙坦的精制溶解

   將得到的纈沙坦粗品加到中，加熱至完全溶解；

 (4) 纈沙坦的一次精制

   冷卻至室溫后，繼續(xù)冷卻至10℃保存3小時(shí)，過濾，濾餅用少量冷洗滌；烘干，得到纈沙坦一次結(jié)晶產(chǎn)品；

 (5) 纈沙坦的二次精制

   將纈沙坦一次結(jié)晶產(chǎn)品中，加熱至溶解，攪拌冷卻至室溫，過濾，濾餅用少量洗滌，晾干，得到纈沙坦二次結(jié)晶產(chǎn)品，即精制的纈沙坦。通過HPLC法對精制的纈沙坦中雜質(zhì)進(jìn)行檢測，有關(guān)雜質(zhì)未檢出，纈沙坦雜質(zhì)K未檢出，手性異構(gòu)體未檢出。

    無菌級過濾洗滌干燥三合一精制方法與傳統(tǒng)精制法相比，不僅能夠?qū)⒗i沙坦的異構(gòu)體含量由0.1～1.0%降低至N.D，所得纈沙坦色譜純度高于99.9%，且所有溶劑殘留在較短時(shí)間內(nèi)即可烘干至檢測限以下，其放大過程穩(wěn)定，工藝可重復(fù)性強(qiáng)，操作簡單，成本低等，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。

     原料藥纈沙坦常用提純方法在環(huán)合過程中，產(chǎn)品消旋化明顯，沒有分離純化步驟，導(dǎo)致zui終產(chǎn)品纈沙坦需要多次重結(jié)晶，成本高。常州百得研制的級過濾洗滌干燥三合一已解決現(xiàn)有工藝技術(shù)生產(chǎn)的纈沙坦化學(xué)純度低、光學(xué)純度低，需要多次重結(jié)晶才能達(dá)到藥典標(biāo)準(zhǔn)的問題。